La mappa non è il territorio: epigenetica e finestra di opportunità

Nell'ultimo decennio si sono fatti grandi passi in avanti nel decifrare i meccanismi molecolari con cui la nutrizione può influenzare l'espressione genica e il campo della nutrigenomica va di gran moda, ma fino a non molto tempo fa era opinione diffusa che il nostro destino fosse scritto nel nostro DNA, e ancora oggi capita di sentire persone che giustificano la loro scarsa voglia di cambiare stile di vita con quello che potremmo chiamare “fatalismo desossiribonucleico”. Nel sentire comune non è ancora invece entrato più di tanto il concetto di epigenetica, ovvero il fatto che lo stesso DNA può esprimersi in modi completamente differenti, a seconda di modificazioni chimiche (appunto dette epi-genetiche ovvero sopra i geni) che danno luogo a fenotipi differenti.

Queste modificazioni possono essere direttamente a carico del DNA, con addizione covalente di gruppi a sequenze specifiche (metilazione della citosina), oppure possono essere modificazioni delle proteine della cromatina con addizione covalente di gruppi, ad esempio acetilazione, metilazione, ubiquitinazione, fosforilazione, sumoilazione, lattilazione. E queste sono le parole che dovrete inserire in una conversazione casuale al prossimo aperitivo! Aspetto vostre...

Tornando a noi, questi processi alterano l'accessibilità alle regioni del genoma e quindi alterano l'espressione del gene e, in parole povere, il fatto che la proteina per cui quel gene codifica venga sintetizzata o meno. Esempio: se un gene subisce una metilazione, non è più leggibile – e dunque non viene tradotto, resta lettera morta per così dire.

da Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):38-43.

Per darvi un'immagine intuitiva della potenza delle modificazioni epigenetiche, pensate che tutte le cellule del nostro corpo hanno lo stesso DNA, eppure non mi sembra che le cellule dei diversi organi e apparati siano tutte uguali!

I modelli animali ci forniscono un esempio che rende ancora meglio l'idea. Avete mai sentito parlare dei topi Yellow Agouti? Bene, in questo noto esperimento (replicato molte volte) si osservano due topi con DNA completamente identico, uno dei quali ha un'unica, singola, minuscola modifica epigenetica (una metilazione, a beneficio dei collezionisti di fatti). Ebbene, uno dei due topi è normale e sano, mentre l'altro è giallo, iperfagico, diventa obeso, soffre di diabete e sviluppa tumori. Una sola maledettissima modificazione. E la cosa interessante è che questa modificazione deriva da una carenza di acido folico della madre durante la gravidanza. Capito perché adesso già da prima del concepimento si dà l'integratore? Anche nell'uomo infatti lo status di acido folico impatta sul fenotipo del nascituro. Questo è uno dei modelli sperimentali più studiati sugli effetti epigenetici a lungo termine della nutrizione, ma come ci ricordano Ruemmele e colleghi in questa ottima revisione della letteratura in materia, ce ne sono molti altri che hanno dato risultati simili.

Vale quindi ancora la pena soffermarsi sulla genomica nutrizionale e in particolare appunto sulla nutrigenomica, che studia il modo in cui la dieta influenza l’accensione o il silenziamento (temporaneo o definitivo) del messaggio contenuto nel nostro codice genetico. (Per la cronaca esiste anche la nutrigenetica che risponde alla domanda opposta, ovvero come i nostri geni influiscano sulla dieta).

Anche qui, un esempio concreto vale più di mille parole per rendere l'idea di quanto il cibo condizioni l'espressione dei nostri geni. Ci spostiamo nello spazio-tempo per una gita in un luogo non comodissimo: i Paesi Bassi nell'inverno del 1944, il famigerato Dutch Hongerwinter.

In quel periodo, a causa dell'occupazione nazista, le forniture di cibo erano scarsissime e gli olandesi vissero una carestia breve ma pesantissima. Alcuni ricercatori si sono chiesti se la grave malnutrizione per difetto sperimentata in quell'inverno dalle donne in gravidanza avesse avuto conseguenze di lungo periodo sulla vita dei nascituri, e così sono nati i famosi (per gli appassionati del genere, ne convengo) “Dutch cohort studies”.

In sintesi, questi studi hanno dimostrato un rischio aumentato di malattie cardiovascolari a distanza di 40-50 anni nei bambini nati da madri che hanno sperimentato la malnutrizione durante il primo trimestre di gravidanza. L'incidenza di malattie cardiovascolari è risultata addirittura il doppio tra questi individui rispetto alla coorte di controllo.

Ma non è tutto. Queste persone hanno mostrato anche un rischio aumentato per disordini metabolici tra cui l'obesità, e per il cancro al seno.

Si è ormai fatta strada l'evidenza che esiste un periodo vulnerabile, che coincide a grandi linee con lo sviluppo fetale e con l'infanzia, durante il quale essere esposti a una nutrizione non ottimale (che sia per difetto, per eccesso o per carenza di specifici micronutrienti) comporta un rischio aumentato di sviluppare determinate malattie decenni dopo, durante la vita adulta. Per inciso, da questo punto di vista c'è molto da dire anche sul ruolo degli inquinanti ambientali, ma su questo torneremo in un altro post dedicato.

A questo punto i fatalisti desossiribonucleici avranno un sussulto di vitalità ed esclameranno compiaciuti: “Quindi avevamo ragione che tutto è perduto e tanto vale sfondarsi di zampone!”. E invece io dico che, leggendo a contrario, questa realtà mostra anche una finestra di opportunità, durante la quale un intervento nutrizionale mirato può ̀prevenire lo sviluppo di malattie a decenni di distanza. Si tratta solo di cogliere questa opportunità e dare un buon nutritional imprinting al bambino. Come sempre, rivolgersi a un dietista qualificato è il modo migliore per non commettere errori e impostare un percorso di salute, che in questo caso ripagherà anche a decenni di distanza.

Per quanto invece riguarda la nutrizione durante l'età adulta, sappiamo che essa può ancora modificare l'espressione genica (che è qualcosa di vivo e in continua evoluzione nel nostro ciclo di vita). Ad esempio sappiamo che bastano due settimane di dieta iperproteica per modificare l'espressione genica, e questo contribuisce a spiegare il motivo per cui quando fate la dieta iperproteica che avete trovato sul vuvuvù per dimagrire in fretta in vista della prova costume, poi dopo qualche tempo riprendete tutto con gli interessi. Mathers e colleghi hanno raccolto evidenze sul fatto che dieta, fumo, consumo di alcolici, attività fisica, stress e altri fattori ambientali possono causare modifiche all'espressione di geni oncosoppressori (ovvero geni che hanno un ruolo nella prevenzione dei tumori). Questo significa che nutrizione e stile di vita hanno un ruolo nello sviluppo dei tumori, cosa che sapevamo già (chi è ben informato e/o mi segue su Instagram🙂, sa che 1 tumore su 3 è correlato all'alimentazione), e che in parte questa correlazione si esplica attraverso meccanismi epigenetici.

Sappiamo anche che modifiche nella dieta, nello stile di vita, nell'attività fisica e in altri fattori ambientali possono creare uno stress cronico a livello cellulare, sovraccaricando i meccanismi di riparazione con il rischio di lesioni permanenti. Questo porta a comprendere come le malattie cardiovascolari o la sindrome metabolica non siano qualcosa su cui intervenire quando si manifestano i sintomi, ma possono invece essere prevenute con anni se non decenni di anticipo attraverso interventi mirati. Credo che questa sia una delle parti più interessanti del lavoro che faccio, perché è vero che il dietista è l'unica figura professionale oltre al medico dietologo che può impostare dietoterapie specifiche per chi soffre di determinate patologie, ma è anche vero che è sempre più bello aiutare i pazienti a non ammalarsi affatto, impostando con anni di anticipo uno stile di vita che realizzi il meglio del proprio potenziale di salute. Non dimentichiamo mai le parole di Elliot Joslin (fondatore della diabetologia): i geni caricano il cannone, ma sono gli stili di vita che premono il grilletto. Voi non sparate sul dietista però! 🌺

Tornando alla nutrigenomica, molto resta ancora da capire sui tanti meccanismi che regolano queste interazioni, e sull'efficacia di interventi nutrizionali mirati, ma sicuramente è un campo di ricerca molto affascinante e nel giro di un decennio le molte ricerche in corso potrebbero tradursi in prassi cliniche e magari anche in indicazioni pratiche per la nostra nutrizione.

Take home messages:

• Interventi nutrizionali mirati possono modificare l'espressione genica in modo permanente.

• Decifrando i meccanismi epigenetici che modificano l'espressione genica, è emerso il concetto che interventi nutrizionali mirati durante una breve finestra temporale (nutritional imprinting) possono prevenire lo sviluppo di malattie a decenni di distanza

• Sia le malattie cardiovascolari e la sindrome metabolica che i tumori non sono solo qualcosa su cui intervenire quando si manifestano i sintomi, ma possono essere prevenuti con anni se non decenni di anticipo attraverso interventi mirati a livello di alimentazione e stile di vita

• I geni caricano il cannone, ma sono gli stili di vita che premono il grilletto. Non sparate sul dietista però! 🌺